L’un, Megamind, échoue dans une prison pour prisonniers intelligents qui lui serviront de papas ; l’autre, Metroman, dans une famille bien sous tous rapports. On comprend alors aisément qu’ils ne suivent pas la même voie.
Pourtant, ils se retrouvent à l’école et leurs différences s’accentuent.
Lassé de rater tout ce qu’il entreprend de « bien », Mégamind se choisit naturellement une carrière de « super-vilain » (sic). Son but : devenir le super-méchant le plus génial de l’humanité, car il est doué.
A l’opposé, le Metroman adulte arbore fièrement son costume de super-héro, ses dents blanches et sa légendaire crinière. Il devient le protecteur de Metrocity.
Rivaux bien sûr, ils n’ont de cesse de se battre.