Comme lors de chaque épisode, l’histoire s’ouvre sur une question de désamour. Andy a grandi et s’apprête à partir pour l’université. Cela fait des années qu’il délaisse son coffre à jouets, et même la petite sœur ses Barbie. Par erreur, les jouets se retrouvent dans l’Enfer des Jouets : une crèche ! Les bébés sont déjà terrifiants, mais les amis de Woody vont devoir affronter en plus le gang de Lotso, un ours en peluche parfumé à la fraise, qui transforme la crèche en centre de détention pour jouets. Heureusement, l'amour, l'amitié et une petite fille irrésistible viennent à bout de tous les défis.